劉璋擔任益州牧時，楊洪曾在益州多個郡中任職，劉備奪取益州以後，犍為太守李嚴任命楊洪為功曹。後來因李嚴意欲搬遷犍為郡的治所，楊洪極力勸諫未被採納，於是辭去功曹職務，請求退居。李嚴打算推薦楊洪到州府，任蜀部從事。劉備前往征奪漢中時，急信要求朝中發兵援救，軍師將軍諸葛亮以此事詢問楊洪，楊洪說：「漢中之地為益州咽喉，我國存亡的要害之機樞，如果沒有漢中則沒有蜀國，這是家門口的禍患;如今形勢，男人應當參戰，女子應參加運輸，發兵往救還有什麼疑慮的!」當時蜀郡太守法正隨劉備北往，諸葛亮於是上表奏任楊洪兼任蜀郡太守，各項事情都辦得很有條理，於是讓他正式任職。不久，轉任為益州治中從事。
生擒黃元
劉備稱帝后，便出兵征討東吳，發動夷陵之戰，但最終被擊敗，退到永安。漢嘉太守黃元聽聞劉備患病，而自己向來和諸葛亮不和，害怕一旦劉備逝世，諸葛亮當權後會遭到報復，於是舉兵據郡反叛，焚燒臨邛城。當時諸葛亮東往探望劉備病情，成都防守單薄空虛，所以黃元更加無所忌憚。楊洪當即啟奏太子劉禪，派遣他的親兵，將軍陳曶、鄭綽討伐黃元。大家議論認為黃元如果不能圍攻成都，就會由越巂而佔據南中。楊洪說：「黃元一向性情凶暴，不講恩信，怎麼會做到這一步呢?他不過想沿江東下，希望主上平安，將他捉拿處死;如果主公有什麼不幸，他只會投奔東吳求其活命罷了。命令陳曶、鄭綽只在南安峽口堵截便可抓獲他。」陳曶、鄭綽按照楊洪所言去作，果然生擒黃元。建興元年(223年)，賜爵關內侯，再次被任命為蜀郡太守、忠節將軍，後來擔任越騎校尉，繼續治理蜀郡。
卒於任上
建興五年(227年)，丞相諸葛亮北上駐守漢中，打算任命張裔為留府長史，詢問楊洪的意見，楊洪說：「張裔天資聰明敏銳，善於治理繁雜事務，以他的才幹確實能夠勝任，但他的性情不太公平待人，恐怕不能讓他單獨任職，不如留下向朗。向朗性格中偽飾的成份少，張裔跟隨您，盡量發揮他的才幹，這樣就兩全其美了。」
起初，張裔與楊洪年少時十分友好，張裔在東吳流放，楊洪前往張裔家屬所在的郡視察，張裔的兒子張郁在郡中當吏員，因小有過失受到懲罰，絲毫也不給予原諒包庇。張裔從東吳回蜀後聽說這件事，深為忿恨，與楊洪的友情有所冷淡。待楊洪見諸葛亮出兵後，親自到張裔那裡，把自己與諸葛亮的話原原本本地告訴了張裔。張裔回答楊洪說：「你留下我的話，丞相是不會阻止的。」當時有人懷疑楊洪想自己作長史，也有人懷疑楊洪知道張裔對自己不滿，不願讓張裔身處要職，管理後方事務。後來張裔與司鹽校尉岑述關係不和，以致於互相仇恨。諸葛亮給張裔的信說：「你過去在陌下的時候，所守軍營受到敵人攻破，我心裡為你擔憂，以至食不知味;後來你被流放南海，我心裡為你悲歎，以至睡不安寧;到你從東吳回歸後，委大任於你，共同為王室盡力，我自認為與你可說是古代的『石交』(碩交、石友)。作為交誼堅固的朋友，相互之間就應幫助對方除掉仇敵，割下自己骨肉來表明自己的誠心，即使這樣也無相謝的必要。況且我只是有意委託岑述，而你就不能忍受了嗎?」議論者從諸葛亮的批評中知道楊洪並沒有私心。建興六年(228年)，楊洪在任上去世。