孫策在建安五年四月四日去世，把孫權托付給張昭。周瑜從巴丘前來奔喪，被孫權與張昭留在曲阿，作為張昭以外的最重要的一個輔佐，名義仍是「中護軍」。張昭的名義仍是「長史」。
他們二人，一文一武，等於是孫權事實上的左右二丞相，雖則孫權當時尚不是吳王，只是一個繼承乃兄的「討逆將軍，領會稽太守，吳侯」。曹操不久改拜孫權為「討虜將軍」，周瑜也連帶地由討逆將軍的中護軍，改為討虜將軍的中護軍了。
建安七年(202年)，曹操向孫權要求遣送一個兒子到許縣當「任子」。
任子，是人質，這是曹操用來控制各地有力人物的方法。這些有力人物在派了兒子去許縣當了人質以後，就不敢造反。一造反，曹操就會殺他們的兒子。
孫權徵詢張昭等人的意見。他們猶豫不決。送了「任子」，以後就得一切聽從曹操擺佈;不送「任子」，曹操可能派兵來打。曹操已經打垮了袁紹。沒有後顧之憂。
孫權想了又想，終於帶了周瑜去見母親、孫堅的太太吳太夫人。吳太夫人很喜歡周瑜，一向把他當作兒子看待。
周瑜在吳太夫人面前，向孫權陳述意見：不可以送「任子」去。倘若送「任子」去，孫權所能得到的報酬，不過是一顆侯爺的印與十幾個衛兵與隨從、幾輛車子、幾匹馬而已。並且，曹操掌握了孫權的兒子為人質以後，隨時可以徵召孫權本人「晉京」，也就是隨時會有被囚、被殺的危險。倒不如「韜勇抗威，以待天命」。當年楚國地方不過一百里而已，尚且能抗衡周室，傳國九百多年;孫權已經有了東南半壁，還怕什麼?
孫權採納了周瑜的建議，不送「任子」去許縣。這等於是對曹操宣佈獨立，不怕曹操來討伐。
曹操卻並無立即計較之意。曹操在當時(建安七年)心裡所計劃的，是先把袁家的三個兒子與一個外甥，以及烏桓之類的邊疆部族加以解決，然後對劉表下手;解決了劉表以後，再順流而下，收拾這割據東南的孫家老二。
到了公元221年，劉備稱帝，曹操已死。不久，劉備親率6萬人(一說只有四五萬人)征討東吳，孫權率領5萬人抗敵，任陸遜為大都督。雙方夷陵對峙，史稱夷陵之戰，陸遜堅守不出半年左右，222年6月-8月，絕地大反擊，「火燒連營七百里」，劉備慘敗，幾乎是全軍覆沒，隻身逃走。劉備元氣大傷，無顏回蜀，不久在白帝城憂憤而死。
這一戰，如同一局「摜蛋」結束，新的一輪從2開始。大患蜀方已除，孫權對魏的熱情瞬間降至零度以下，直接揮揮手，說聲拜拜。
孫權變臉速度太快，超出了曹丕接受能力。曹丕憤怒之下，還想再試探，要求孫權的兒子做人質。孫權對天發誓，說：一定送過去。但孩子太小，您再耐心等等。
從此再無消息。曹丕知道被耍，氣得分三路大軍伐吳，孫權也派出三路軍抵抗，雙方有得有失，誰也沒有佔到太大的便宜。曹丕嚥不下這口氣，過了兩年，再次出手。他老爸對孫權都束手無策，曹丕純粹是自取其辱。
226年，屢受打擊的曹丕死了，年僅40歲。